免疫疾患におけるPFASの免疫抑制および免疫促進影響の解明に向けた実験的検証（令和 6年度）
Experimental validation to elucidate the immunosuppressive and immunopromotive effects of PFAS in immunological diseases.

研究概要

有機フッ素化合物の一種であるペルフルオロアルキル化合物及びポリフルオロアルキル化合物（PFAS）はコーティング剤や塗料等に含まれている化学物質であるが、毒性と難分解性という特性から現在では規制が強化されている。PFASの毒性については、発がん性のみならず免疫毒性も注目されており、特にワクチン効果の低下に関わる「免疫抑制」やアレルギーの悪化等に関わる「免疫促進」の作用が実験的研究および疫学研究で指摘されている。その一方で、相反する知見も報告されており、現状では免疫毒性に関する一定の見解は得られていない。この要因として、動物実験においてはほとんどが高用量曝露での評価であり実環境を反映していないこと、またワクチン効果に関しては適切な実験手法で評価されていないことなどが挙げられる。そこで本研究では、健康リスク評価に向けたPFASの有害性評価の問題点を解消し、PFASの免疫毒性について、ワクチン効果、アレルギー疾患、自己免疫疾患への影響に着目して評価することを目的とした。

研究の性格

• 主たるもの：基礎科学研究
• 従たるもの：行政支援調査・研究

全体計画

本研究では、代表的なPFASであるペルフルオロオクタンスルホン酸（PFOS）、ペルフルオロオクタン酸（PFOA）、ペルフルオロヘキサンスルホン酸（PFHxS）を対象とする。実験動物はマウスを使用し、PFASは実環境レベル（日本の暫定目標値）を中心とした用量で飲水による経口曝露を行い、主に次の3つの課題について検討する。(1). 免疫抑制（PFASのワクチン効果への影響）：PFAS曝露期間中にヒトのワクチンのモデル（主にmRNAワクチン）を投与し、抗体産生と細胞性免疫の変化を中心に解析する。(2). 免疫促進（PFASのアレルギー疾患への影響）：PFAS曝露期間中にアレルゲン感作と惹起（吸入）によりアレルギー性喘息を誘導し、T細胞／B細胞応答、IgE抗体産生、肺の病理組織学変化等、アレルギー性炎症病態を解析する。(3). 免疫促進（PFASの自己免疫性関節炎症への影響）：PFAS曝露期間中にコラーゲンの免疫または抗コラーゲン抗体投与により自己免疫性関節炎を誘導し、T細胞応答、炎症部位の病理組織学変化等、自己免疫性関節炎の病態を解析する。さらに、上記3つの病態モデルに加えて、ヒト由来株化細胞等を用いたin vitro実験により、PFAS曝露による細胞応答の変化について、遺伝子発現変動を中心に解析を進める。国環研では、主に(2)の実験とin vitro実験による評価、遺伝子発現の網羅的解析を担当する。
本研究は3年計画で、1年目にPFOA、2年目にPFOS、3年目にPFHxSを対象とした動物実験を行う。１〜２年目に飲水投与実験手法の検討を行った後、(1)〜(3)の実験を開始する。また、3年間を通じ、上記3物質以外の未規制のPFASも対象に含めたin vitro実験を実施し、免疫毒性に関わる遺伝子発現変動を中心に評価する。
以上のように、実環境を考慮した曝露用量を設定し、適切な実験手法にてPFASの有害性評価を行うことで、PFASの健康リスク評価の高度化に貢献する。

今年度の研究概要

2024年度は、マウスを用いた各病態モデルの確立とPFAS飲水曝露実験手法の検討を実施する。具体的には飲水中PFAS濃度の分析、曝露による飲水量や体重の変化、血中PFAS濃度の分析等を行い、実験実施機関の国環研と兵庫医科大学との間で大きな違いがないか確認するとともに、基礎データを取得する。さらに曝露終了後にリンパ組織である脾臓を採取し、遺伝子発現解析を実施する。その後、確立した病態モデルを用いて、PFOAを対象に、ワクチン効果への影響、アレルギー性喘息への影響、自己免疫性関節炎への影響を評価する。また、in vitro実験では、使用する細胞種の選定や培養条件の検討を行った後、PFAS曝露による細胞毒性や遺伝子発現変動等について解析を進める。

外部との連携

兵庫医科大学（研究代表者：黒田悦史教授）

備考

PFAS に関する総合研究（環境省委託）