感受性要因に注目した化学物質の健康影響評価（平成 19年度）
Health risk assessment methods of environmental chemicals that cause sensitivity

研究概要

環境化学物質による内分泌系・免疫系・神経系などの高次生命機能のかく乱による生殖・発生・免疫・神経行動・遺伝的安定性などへの影響の解明が求められている。本研究では、先端技術を活用したバイオマーカーやスクリーニング手法の開発などにより、化学物質に対する感受性要因に注目して健康影響を評価する。特に、胎児・小児・高齢者や遺伝的素因保持者などの化学物質曝露に脆弱な集団の高感受性要因の解明を進め、高感受性の程度を把握し、感受性の個人差を包含したリスク評価、環境リスク管理対策の検討に必要となる科学的知見を提供することを目的とする。

研究の性格

• 主たるもの：基礎科学研究
• 従たるもの：応用科学研究

全体計画

本研究では、まず、環境化学物質に対し高い感受性を示す集団の候補、環境化学物質に対し高感受性を示す高次機能指標、高感度・高精度に影響評価することが可能な評価法について、これまでの疫学研究、臨床研究、実験動物研究から割り出し、動物モデルを用いて実際の化学物質曝露を行い想定される高感受性要因を同定・検出する。さらに、評価期間の短期化や簡便化を図れる新たな高次機能影響評価モデルを開発し、総合的な評価を可能にする。また、これに並行し、複数の環境化学物質を対象とし、環境化学物質の高次機能影響を評価する。次に、同定・検出された因子を、ヒトにおける高感受性集団曝露による影響評価に適用できる指標として応用し、適切な評価法の確立をめざす。化学物質による高次生命機能の撹乱による、生体恒常性維持機構に及ぼす影響の解明を通して、環境中に存在する化学物質に対する感受性を修飾する生体側の要因を明らかにし、感受性要因を考慮した化学物質の健康影響評価手法を提案する。具体的には、
(1) 低用量の環境化学物質曝露により引き起こされる神経系、免疫系などの生体高次機能への新たな有害性を同定し評価するモデルを開発する。
(2) 胎児・小児・高齢者など感受性の時間的変動の程度を把握し、発達段階に応じた影響を包含したリスク評価、環境リスク管理対策の検討に必要となる科学的知見を提供する。
(3) 化学物質曝露に脆弱な集団にみられる高感受性を呈する要因の解明や様々な要因の複合影響を評価するスクリーニングシステムを開発する。　

今年度の研究概要

サブ１
神経過敏としては、昨年度に引き続き、マウスにおいてトルエン・ガスの検知閾値を求める。計測システムにおけるガス呈示の方法を変え、トルエンにおいて昨年度に求めた検知閾値を、さらに精査してゆく。マウスの系統を変えて実施する。免疫過敏としては、低濃度トルエン曝露で変動の見られたTh1/Th2バランスにかかわる転写因子の発現を系統間差について詳細に検討する。神経−免疫制御では、抗原感作の有無でトルエン曝露による海馬における記憶関連遺伝子に変化がみられたので、記憶関連遺伝子の局在の違いや発現の違いをより詳細に明らかにするとともに、情報伝達にかかわる嗅球、視床下部での遺伝子発現の違いについても異なる系統のマウスで解析する。
サブ２
脳形成では、低濃度トルエンの胎仔期曝露が雄胎仔のテストステロンレベルを低下させ、発達期の脳の性分化に影響することが示唆された。また、脳の性分化過程に重要な新生仔期のアポトーシス制御関連分子が明らかになった。そこで本年度は、これらのアポトーシス分子の発現を指標にして、脳構造の性差形成に対する低濃度トルエン曝露による影響を検証する。免疫、感染では、胎児、小児、高齢者等の時間的変動による化学物質曝露に対する感受性の差異を自然免疫機能や感染抵抗性を指標に定量的に明らかにするため、マウス胎児期・乳児期におけるグラム陽性細菌細胞壁成分による経気道刺激とトルエン曝露が獲得免疫系のTh1機能の発達に及ぼす影響について検討する。内分泌では、内分泌撹乱環境化学物質の授乳期曝露が核内受容体のVDRおよびRXRを介するビタミンＤ代謝およびカルシウム代謝を撹乱することがわかったので、この毒性メカニズムを追及し、生体影響を明らかにする。さらに、ダイオキシン受容体（AhR）欠損マウスを用いてこの作用がAhRを介するかどうかを検討する。行動では、これまでの時系列的曝露実験により、新生期や成熟期のラット脳・神経系が環境化学物質に曝露すると神経変性を伴う可能性が示された。本年度は、神経毒性を有するロテノンの新生児曝露と成体期影響評価を行う。化学物質の新生児曝露による行動をエンドポイントとし、同時期での化学物質による生体応答の違いを検討する。循環では、循環器系、特に脳における血管新生・血管網形成を制御するメカニズム解明と環境要因に係わる研究を行う。ビスフェノールA及びDDTなどの農薬に着目して血管内皮細胞の発生・分化過程への化学物質の影響について検討する。
サブ３
本年度は、皮膚炎症状の増悪が認められた化学物質については、その増悪メカニズムについてさらに検討をする。対象物質としては、他の可塑剤、樹脂原料、界面活性剤、防腐剤、難燃剤などの中から、重要性、緊急性を鑑みた上で物質を選択し、優先的に評価を進める。さらに、アレルギー増悪のより簡易なスクリーニング手法の開発、（?DNAマイクロアレイを用いた短期スクリーニング手法の開発、?培養細胞系を用いた簡易スクリーニング手法の開発）についても併せて検討する。