自閉スペクトラム症マウスモデルの肝臓における脂質代謝の病態 —オミクス解析から明らかになった遺伝子、代謝物の変化—

• 自閉スペクトラム症の関連遺伝子の一つであるKmt2c遺伝子の変異マウスでは、体脂肪の減少や血糖値の低下が起こることを発見しました。
• 肝臓における脂質代謝の異常が、脂肪組織の脂肪蓄積低下に関与している可能性が示されました。
• 精神神経疾患や神経発達障害と代謝疾患の間には密接な関係があると考えられており、本研究はその関係の解明に貢献すると考えられます。

　東京大学大学院総合文化研究科の原田一貴助教（研究当時、現所属：国立環境研究所環境リスク・健康領域研究員）と坪井貴司教授、理化学研究所脳神経科学研究センターの中村匠研究員（研究当時、現所属：イェール大学医学部アソシエイトリサーチサイエンティスト）と髙田篤チームディレクター、昭和医科大学の髙木孝士教授と原口省吾准教授、順天堂大学大学院医学系研究科の加藤忠史主任教授と窪田-坂下美恵特任准教授らによる研究グループ（以下「本研究グループ」という。）は、自閉スペクトラム症の関連遺伝子の一つであるKmt2c遺伝子の変異マウスで見られる、体重低下の発症機構の一端を明らかにしました。
　本研究では、Kmt2c変異マウスの組織解析に加え、血液やふん便中の代謝物解析、遺伝子発現解析といったオミクス解析（注1）を行うことで、脂肪組織の脂肪蓄積量や安静時の血糖値が低下していること、肝臓において脂質代謝が変化していることなどを発見しました。このことから、Kmt2c変異マウスでは肝臓における脂質代謝の異常が、脂肪蓄積低下に関与して体重低下の一因となっていると示唆されました。上記の結果は、精神神経疾患や神経発達障害と代謝疾患の関係解明に役立つことが期待されます。

　体重の制御や体脂肪量の調節といった代謝機能は、遺伝要因や環境要因の影響を受けながら厳密に定められており、そのバランスが崩れると肥満や糖尿病などの代謝疾患の原因となります。近年、ヒトの全ゲノムを対象とした遺伝子解析により、肥満度の指標であるBMI（body mass index）（注2）の個人差と関連するゲノム領域が多数同定されてきましたが、その中には精神神経疾患や神経発達障害の発症に関与する遺伝子も含まれています。そのため、精神神経疾患や神経発達障害が代謝疾患とどのような関係にあるのか、解明が待たれています。
　本研究グループは、神経発達障害の一群である自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder: ASD）（注3）の関連遺伝子の一つ、KMT2C（Lysine methyltransferase 2C）遺伝子に着目しました。KMT2Cは、ほかの遺伝子の発現を調節する「ヒストンメチル化酵素(注4)」をつくる遺伝子です。ASD患者の一部では、対となる2本の染色体（相同染色体）のうち片方でKMT2C遺伝子が欠損している（ヘテロ欠損(注5)）例が報告されています。本研究グループが行った先行研究において、ASD患者のKMT2C遺伝子ヘテロ欠損を再現したKmt2c変異マウスを樹立したところ、脳の遺伝子発現や行動がASD患者と似た変化を示すことを見出しました（関連情報1）。さらにKmt2c変異マウスは体重低下を示したため、精神神経疾患や神経発達障害と代謝疾患との関係を明らかにするうえで有効な動物モデルと考え、Kmt2c変異マウスの代謝機能を詳細に解析しました。
　まず、Kmt2c変異マウスの体長と体重を測定したところ、一日あたりの食事量は変わらないにもかかわらず、体重に加えてBMIも低下していることを見出しました（図1A、B）。また、体脂肪の主要な貯蔵場所である白色脂肪組織の重量が低下していました（図1C）。さらに、安静時の血糖値も低下していました。一方で、白色脂肪組織における脂質の合成や分解を制御する遺伝子の発現量は一部変化していたものの、明確な傾向は認められませんでした。

　Kmt2c変異マウスの体重低下や体脂肪量低下の原因が栄養素の消化吸収にあるのではないかと考え、小腸の形態およびふん便中の腸内細菌（腸内マイクロバイオータ（注6））を解析したところ、Kmt2c変異マウスでは小腸の全長が短縮していました（図2A）。しかし、小腸断面の組織染色像では異常は見られず（図2B）、また腸内マイクロバイオータ組成にも変化は認められませんでした。このことから、栄養素の消化吸収能の異常が体重低下の主な原因である可能性は低いと考えられます。
　次に、吸収した脂質などの栄養素を代謝して血液に再供給する肝臓に着目し、肝臓中の遺伝子発現量を網羅的に測定するRNAシーケンス解析（注7）を行ったところ、Kmt2c変異マウスの肝臓では脂質の合成や取り込みに関連した遺伝子の発現が低下していました（図2C）。また、Kmt2c変異マウスの肝臓の組織染色像で脂質蓄積の低下が認められました（図2D）。

　以上の結果から、Kmt2c 遺伝子のヘテロ欠損によって肝臓での脂質の合成や取り込みが低下し、全身への脂質の供給が減ることが、体脂肪量や体重の低下につながっている可能性が示唆されました。
　近年、脂質合成関連遺伝子Fadsのヘテロ欠損により、精神神経疾患の一種である双極性障害のマウスモデルが作製され（関連情報2）、また、ASD患者由来の細胞では、エネルギー産生にかかわるミトコンドリア（注8）の活性上昇が報告されるなど、精神神経疾患や神経発達障害と代謝疾患との密接な関係を示す報告が増加しています。本研究においても、Kmt2c変異マウスの肝臓のミトコンドリアで形態や活性の変化が見出されています。今後、肝臓でKMT2Cタンパク質が脂質関連の遺伝子のはたらきをどのように調節しているかを明らかにすることで、精神神経疾患や神経発達障害と代謝異常の関係の解明、さらには治療法開発への貢献が期待されます。
　なお、本研究は東京大学大学院総合文化研究科実験動物委員会（課題番号：2021–3）および理化学研究所和光地区動物実験審査委員会（課題番号：W2024-2-025(2)）の承認のもと実施されました。

〇関連情報：
プレスリリース1「自閉スペクトラム症の新たなモデルマウスを開発－オミクス解析による分子病態理解と治療法開発への期待－」（2024/3/26）
https://www.riken.jp/press/2024/20240326_1/index.html（外部サイトに接続します）

プレスリリース2「双極性障害の躁・うつの両方の症状を示す世界初の動物モデルの作製に成功」（2023/2/21）
https://www.juntendo.ac.jp/news/09045.html（外部サイトに接続します）

東京大学
　大学院総合文化研究科
　　坪井　貴司　教授
　　原田　一貴　研究当時：助教
　　　現：国立環境研究所　環境リスク・健康領域　研究員
　　吉池　佑里　助教

理化学研究所脳神経科学研究センター
　分子精神病理研究チーム
　　髙田　篤　チームディレクター
　　中村　匠　研究当時：研究員
　　　現：イェール大学　医学部　アソシエイトリサーチサイエンティスト
　　本田　久楽々　テクニカルスタッフ

昭和医科大学
　電子顕微鏡室
　　髙木　孝士　室長・教授
　医学部生化学講座
　　原口　省吾　准教授

順天堂大学
　大学院医学系研究科　精神・行動科学
　　加藤　忠史　主任教授
　　窪田-坂下　美恵　特任准教授

日本時間11月11日19時（英国標準時：11日午前10時）以前の公表は禁じられています。

本研究は、科研費「基盤研究B（課題番号：20H04121、23H03303および23K27993）」、「若手研究（課題番号：23K14499）」、上原記念生命科学財団研究助成金の支援により実施されました。

【研究に関する問合せ】
東京大学大学院総合文化研究科
教授　坪井　貴司（つぼい　たかし）

【報道に関する問合せ】
東京大学大学院総合文化研究科 広報室
koho-jyoho.c（末尾に“@gs.mail.u-tokyo.ac.jp”をつけてください）

国立研究開発法人国立環境研究所 企画部広報対話室
kouhou0（末尾に“@nies.go.jp”をつけてください）