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《研究課題コ−ド》1115AA082

《研究課題名(日本語)》環境汚染物質曝露による小児・次世代への健康影響の機構解明と評価システムの構築に関する研究
《研究課題名(英語)》Mechanism and evaluation system of the developmental health effects of environmental factors
《開始/終了年度》2011〜2015
《研究概要》
	小児における心身の異常が世界的に増加しており、この科学的評価と原因の解明、適切な施策が急がれている。また、環境要因に対する感受性が高く、その影響が小児期ばかりでなく生涯にわたり、さらに継世代的にも及ぶことが懸念される胎児期における環境要因の影響評価が必須と考えられる。 本研究センターには「子どもの健康と環境に関する全国調査（エコチル調査）」のコアセンターが設置され、種々の環境因子とともに、化学的要因と健康との関連性を疫学的に解析、評価するための研究、調査管理が行われている。そこで本プログラムでは、化学物質の影響に主眼を置き、エコチル調査の推進に寄与する化学物質の分析法や曝露評価モデル、疫学的解析手法の開発を行う。また実験的研究によって化学物質の発達期（胎児期、乳児期・小児期）曝露の生涯および継世代影響を含む生体影響を明らかにし、さらに発達期曝露に特有な化学物質の作用メカニズムの解明を行う。この研究により、環境汚染物質をはじめとする環境因子が小児・次世代に及ぼす影響を、疫学的、実験的研究の双方向から評価、解明することをめざし、影響の低減、未然防止に貢献する。
《前年度の成果概要》
	胎児期無機ヒ素曝露による成長後の肝癌増加の機序に関して、マウスモデルで検討を行った。その結果、胎児期のみのヒ素曝露によって、成長後にゲノム不安定化の要因となる酸化ストレスの増加とレトロトランスポゾンL1の発現増加が起こることを見いだし、発癌増加への関与が示唆された。さらに肝臓についてMeDIP CpG island micro array法によって網羅的なDNAメチル化解析を行った結果、癌遺伝子Fosbを含む4遺伝子に、胎児期ヒ素曝露による肝癌に特徴的なメチル化状態を示す領域がみつかり、ヒ素による癌を見分けるDNAメチル化マーカーとなることが期待された。さらに胎児期ヒ素曝露群の癌ではFosbの発現がDNAメチル化変化と対応して増加しており、ヒ素発癌への関与が示唆された。 脳高次機能に関してはヒ素を胎児期に曝露されたマウスの行動評価を全自動行動・記憶学習測定システムIntelliCageを用いて行った。その結果、胎児期ヒ素曝露が行動柔軟性等行動に悪影響を及ぼす可能性を見いだした。 ヒ素曝露による免疫抑制の機序について、リンパ球細胞株にヒ素を長期曝露し検討した結果、AIDなどの突然変異を誘導する遺伝子の発現増加、損傷修復遺伝子の発現減少、および細胞老化マーカーであるSA-βgal染色の呈色を検出し、ヒ素曝露による突然変異が細胞老化を誘導し、不可逆的な細胞増殖抑制を引き起こすことが示唆された。若齢期におけるフタル酸ジエチルへキシル（DEHP）の経気道曝露が、アレルギー性喘息モデルマウスの免疫系および脳神経系に及ぼす影響について検討した。その結果、DEHP曝露により、気管支肺胞洗浄液中の炎症細胞数や抗原提示細胞の活性化マーカー分子の発現が増加する傾向がみられたが、顕著な生化学的、病理組織学的変化は認められなかった。一方、脳海馬においては、炎症性サイトカイン等の変化は認められなかったが、記憶関連遺伝子の発現が増加する傾向がみられた。また、視床下部では、高濃度のDEHP曝露により炎症性サイトカイン、転写因子、酸化ストレスマーカー、神経栄養因子等の神経−免疫系のバイオマーカーの発現増加が認められた。以上より、若齢期のDEHP曝露によるアレルギー性喘息病態への影響は軽微であると考えられたが、脳神経系には影響を与える可能性も示唆された。
《今年度の研究概要》
	マウス胎児期無機ヒ素曝露による肝臓腫瘍増加のメカニズムに関して、胎児肝臓や腫瘍組織の遺伝子発現解析から影響経路を探索し、またエピジェネティクスの関与を検討する。胎児期無機ヒ素曝露が学習機能、摂食／全身代謝に及ぼす影響をマウスにおいて検討し、初代培養神経細胞・神経膠細胞を用いて作用機構の解明を目指す。無機ヒ素の免疫系への影響については、遺伝子変異とエピジェネティクスの両面から検討する。小児を想定した免疫疾患モデル(アレルギー性喘息モデルなど)において、フタル酸ジイソノニルなどの免疫系、脳神経系への影響評価、および両者の関連性についても検討を行う。また、ベンゾ[a]ピレンの免疫系、脳神経系への影響について、乳児期曝露を中心に、継世代影響に関しても検討を開始する。
《課題代表者》新田裕史
《担当者》○新田裕史（環境健康研究センター）,野原恵子,前川文彦,鈴木武博,内匠正太,佐野友春,青木康展,小池英子,伊藤智彦,Tin-Tin-Win-Shwe,柳澤利枝,岡村和幸
《キーワード(日本語)》
	エビジェネティクス,アレルギー,環境化学物質,無機ヒ素,後発影響
《キーワード(英語)》
	epigenetics, allergy, environmental chemicals, inorganic arsenic, late-onset effects