研究成果（平成23年度）

《研究課題コ−ド》 0911DA003

《課題名》
	食品添加物における遺伝毒性発がん物質の評価法に関する研究 Studies on safety evaluation of genotoxic carcinogens in food additives
《区分名》 DA 厚労-厚生科学
《担当者》
	○青木康展（環境リスク研究センター）,松本理
《キ−ワ−ド》
	体内突然変異,第2相薬物代謝酵素,遺伝子欠損動物 in vivo mutation, phase II drug-metabolizing enzyme, gene knockout aminal
《目的》
	遺伝毒性発がん物質には「閾値がない」という考えが規制科学における定説となっており、どのように微量であっても遺伝毒性発がん物質はヒトに対してリスクを負わせるものと考えられている。解毒代謝、DNA修復、トランスリージョンDNA合成、アポトーシスなどは、遺伝毒性物質の作用を抑制し「実質的な閾値」を形成する可能性が考えられるが、in vivoでのデーターは欠けている。そこで、マウス個体を用い、トランスリージョンDNA合成、DNA修復、解毒代謝が「遺伝毒性物質の閾値形成」に及ぼす影響について検討する。
《内容及び成果》
	第2相薬物代謝酵素や抗酸化たんぱく質の発現が抑制された状態では、酸化ヌクレオチドなどのDNA付加体の生成が促進されて、突然変異発生頻度が上昇し、「実質的閾値」が低下する可能性がある。これを検証する実験系として、第2相薬物代謝酵素等の遺伝子発現に必須な転写因子であるNrf2が欠損したgpt deltaマウス（Nrf2(-/-)gpt(+/+)）の作出を進めた。Nrf2(-/-)マウスの活性酸素種への感受性を明らかにするために、酸化的DNA付加体の生成を亢進し、小腸で癌を生成することが知られる臭素酸カリウムを飲水投与した。標準的な用量（2 g/l）で4週間飲水投与したところ、Nrf2(-/-)-gpt deltaでは投与期間中に死亡個体が認められたため、投与用量の設定実験を行った。その結果、0.6 g/lを用量として設定して投与を行い、小腸で発生した突然変異体頻度を解析した。
《期間》　平成21〜平成23年度（2009〜2011年度）
《備考》