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経常研究

５．環境健康部

１）環境有害因子の健康影響評価に関する研究
〔担当者〕 遠山千春・小林隆弘
〔期　間〕 平成７～１０年度（１９９５～１９９８年度）
〔目　的〕 環境有害化学物質の健康影響に関するリスク評価および計測手法のための文献収集およびレビュー並びに実験的検討を行った。
〔内　容〕 ダイオキシン・環境ホルモン，重金属，発がん物質などに関するリスク評価に関してレビューを行い，実験的検討も行った。また，直径２．５ｍｍ以下の粒子（ＰＭ２．５）の健康影響，計測手法および成分分析に関する文献収集およびレビューを行った。
〔発　表〕 Ｅ－１，２， ９， １６～１８， ｅ－４０～４４
２）炎症細胞の遊走に関する基礎研究
〔担当者〕 小林隆弘
〔期　間〕 平成６～１０年度（１９９４～１９９８年度）
〔目　的〕 ぜん息，花粉症などへの大気汚染物質の影響の機構を解析する際に抗原抗体反応および大気汚染物質による炎症細胞の浸潤および浸潤した細胞の相互作用について検討することが重要である。そこで，抗原抗体反応により浸潤してくる好酸球と好中球の相互作用およびオゾン暴露による炎症過程における抗原提示細胞の挙動などについて検討することを目的とする。
〔内　容〕 オゾンおよび抗原に暴露された場合ラットの気道において抗原提示細胞が経時的にどのような挙動をとるか免疫染色を行い肺，気管について検討した。肺，気管のいずれにおいても抗原提示細胞数はオゾンと抗原の単独暴露の場合に比し，オゾン暴露下に抗原を暴露した場合，有意に増加することが見いだされ，炎症下に抗原がくると抗原提示がされやすくなることが示唆された。
〔発　表〕 Ｅ－７， ８，ｅ－１８～２５
３）Ｔ細胞分化の解析法に関する基礎研究
〔担当者〕 野原恵子・藤巻秀和
〔期　間〕 平成９～１１年度（１９９７～１９９９年度）
〔目　的〕 Ｔ細胞は種々のサブセットに分化することによってそれぞれ異なった機能をもつようになり，免疫反応を調節している。近年環境中の汚染物質がＴ細胞サブセットの分化に影響を及ぼして免疫機能を変化させ，アレルギーの増加などに関与している可能性が示唆されている。本研究は，Ｔ細胞分化への環境汚染物質の影響を感度よくスクリーニングし評価するための方法やマーカーの開発を目的とする。
〔内　容〕 われわれが開発した抗ＧＤ１ｃ抗体を抗原刺激の前，同時，あるいは後にマウスに投与してＴ細胞依存反応を測定した。Ｔｈ２依存抗体の産生の増強が同時，あるいは後で投与した群でみられた。Ｉｎ ｖｉｔｒｏでのサイトカイン産生においても，インターロイキン４とインターフェロンγの亢進，インターロイキン２の抑制が抗体と抗原の同時投与，あるいは後の投与群でみられた。これらの結果から，ＧＤ１ｃ発現Ｔ細胞が初期のＴｈ１／Ｔｈ２分化の過程に関与している可能性が示唆された。
〔発　表〕 Ｅ－２１～２３，ｅ－５２， ５３
４）環境因子の生体影響を評価するための遺伝子導入動物を用いたバイオアッセイ手法の開発
〔担当者〕 青木康展・松本　理・佐藤雅彦・大迫誠一郎
〔期　間〕 平成９～１１年度（１９９７～１９９９年度）
〔目　的〕 環境因子に対して高感受性の遺伝子導入動物あるいは環境因子をモニターするための遺伝子を導入した動物を開発する。これらの動物を用いて，環境中に存在する化学物質や紫外線などの低濃度・長期暴露に起因する生体影響を評価する手法を確立する。
〔内　容〕 本年度は次の研究を実施した。（１）環境水中の変異原物質の検出に用いる遺伝子導入ゼブラフィッシュの系統を確立し，この魚を用いて，各種の変異原による影響が検出できるか否かを検証した。その結果，紫外線Ｂ波，ベンツピレンなどの作用による変異の検出が可能であった。（２）活性酸素種を消去するタンパク質であるメタロチオネイン（ＭＴ）の遺伝子を欠損させたマウスでは野生種に比べて，ＤＭＢＡとＴＰＡの二段階発がん実験において，皮膚の腫瘍形成が著しく増強され，ＭＴが生体内抗発がん因子として重要な役割を果たしていることが示唆された。
〔発　表〕 Ｅ－１１，ｅ－８～１０， ２８， ２９， ３７， ３８
５）ＮＭＲによる生体の無侵襲診断手法の研究
〔担当者〕 三森文行
〔期　間〕 平成８～１２年度（１９９６～２０００年度）
〔目　的〕 Ｉｎ ｖｉｖｏ ＮＭＲの手法を用いて，従来の諸方法ではアプローチできない，生きている生体内臓器の代謝機能等を無侵襲的に解析する方法の開発を行うことを目的とする。生体内の臓器の機能を評価するためのＮＭＲ分光法，イメージング法の開発を行い，それを応用して，各種化学物質や，物理的環境要因が臓器の代謝機能に及ぼす影響を明らかにすることをめざす。
〔内　容〕 ラット脳機能のひとつの指標として脳内の水分子の拡散速度の測定と解析を行った。低強度の拡散強調を賦与した場合には拡散は単一成分で近似できたが，磁場勾配強度をあげ高度の拡散強調をかけた場合には，水分子の拡散は２成分を示すようになった。前年度の研究で，水銀中毒ラットにおいてみられた変化はこの２成分のうち，速い拡散を示す成分の変化によると考えられる。現在，この２成分の違いが何に由来するか検討を行っている。
〔発　表〕 Ｅ－３０，ｅ－６２～７０， ７２
６）マウスにおける行動毒性試験法の確立に関する研究
〔担当者〕 梅津豊司
〔期　間〕 平成９～１２年度（１９９７～２０００年度）
〔目　的〕 環境化学物質の生体影響の評価を行う上で中枢神経系への影響を評価することは重要であるが，そのための方法論については現在のところ未整備の状況にある。本課題では，環境化学物質の中枢神経系への影響を個体レベルで無侵襲的に評価するために，行動科学的手法の体系をマウスで確立することを目指す。
〔内　容〕 Ｖｏｇｅ１法のマウスへの適用を試みた。抗不安薬であるジアゼパムを用いて，この薬物の抗コンフリクト作用を検出するための，マウスにおけるＶｏｇｅ１法の各種実験条件について検討した。次いで，種々の向精神薬の作用を検討した。結果，その実験条件下では，ジアゼパムとペントバルビタールという，ヒトにおいて明確な抗不安作用を発現する薬物のみが，マウスＶｏｇｅ１法で抗コンフリクト作用を示すことが明らかとなった。
〔発　表〕 Ｅ－３，４， ｅ－１４～１６
７）大気汚染物質の個人暴露評価法に関する研究
〔担当者〕 小野雅司
〔期　間〕 平成８～１０年度（１９９６～１９９８年度）
〔目　的〕 大気汚染による健康影響評価に不可欠な，地域住民の汚染物質への暴露量評価手法を確立することを目的に，それにかかわる様々な要因（地域特性－幹線道路との距離など，家屋構造，対象者の属性，個人の生活パターン等）の寄与を明らかにする。また，従来から研究の行われてきた二酸化窒素だけでなく，浮遊粒子状物質や有害化学物質等についても簡易測定法等を利用した調査を行い，知見の収集に努める。
〔内　容〕 過去数年間にわたって実施してきた環境調査（大阪市内，東京都内の幹線道路沿道の家屋及び居住者）で得られた，二酸化窒素，浮遊粒子状物質，さらには有害化学物質濃度に基づいて，個人暴露濃度にかかわる諸要因の解析を行った。幹線道路周辺における道路からの距離による濃度減衰や屋内外濃度の寄与のほか，個人暴露濃度に及ぼす要因に関しても，季節変化，地域特性が見られることを明らかにした。
〔発　表〕 Ｂ－９７
８）環境保健指標の開発に関する研究
〔担当者〕 小野雅司・吉川麻衣子・宮原裕一
〔期　間〕 平成１０～１４年度（１９９８～２００２年度）
〔目　的〕 環境汚染による非特異的あるいは遅発的な疾病の発生に関する監視が必要となり，今日新たな環境保健指標の開発が要請されている。本研究では，利用可能な既存情報，各種の健康調査及び健康診断データ等を統合し，疫学研究のための環境保健指標の開発，疫学研究デザインの開発・検討を行い，地域健康状況監視システム，環境汚染の健康影響評価法の開発を試みる。
〔内　容〕 国保レセプトデータの収集・解析，救急搬送データ（名古屋市，大阪市），人口動態死亡統計について検討を行った。救急搬送データに関しては，気象変動と救急搬送者数の関連について検討を，死亡統計に関しては，気温，湿度など日別気象データとの関連，大気汚染物質濃度との関連，さらには，最近大きな社会問題となっているダイオキシン汚染との関連について，地理情報システム（ＧＩＳ）を活用した解析を行った。
〔発　表〕 Ｅ－２８
９）ヒトのダイオキシン類暴露と子宮内膜症に関する疫学的研究
〔担当者〕 宮原裕一
〔期　間〕 平成１０～１４年度（１９９８～２００２年度）
〔目　的〕 動物実験の結果から，ダイオキシン類がヒト近縁のサルに子宮内膜症を誘発することが明らかとなっている。また，近年子宮内膜症の患者の増加が示唆されてきている。そこで，ヒト子宮内膜症とダイオキシン類暴露との因果関係を明らかにすることを目的とした。
〔内　容〕 本年度は，共同実験者である東京大学医学部産婦人科より供与された，子宮内膜症患者の脂肪組織試料中のダイオキシン類含量を測定した。現在のところ，統計的な処理をするには症例がまだ少なく，両者の因果関係を明らかにするには至っていない。
１０）メタロチオネイン遺伝子欠損マウスを利用した酸化的ストレスに対するメタロチオネインの毒性学的役割に関する研究 （奨励研究Ａ）
〔担当者〕 佐藤雅彦
〔期　間〕 平成１０年度（１９９８年度）
〔目　的〕 紫外線や放射線をはじめ環境汚染物質の中にはフリーラジカルを産生することによって障害を引き起こす物質が数多く存在し，酸化的ストレスが生体へ及ぼす影響は極めて大きい。生体内で産生したフリーラジカルはスーパーオキシドディスムターゼなどの酵素やグルタチオンなどによって除去されるが，最近，これらに加えて金属結合タンパク質として知られるメタロチオネインがフリーラジカル除去効果を示すことがｉｎ ｖｉｔｒｏの実験で報告されている。しかしながら，生体内での酸化的ストレスに対するメタロチオネインの役割については不明確な点が多い。ごく最近，遺伝子工学的手法（ジーンターゲッティング法）によりメタロチオネインの亜型であるⅠ型およびⅡ型の発現を抑えたメタロチオネイン遺伝子欠損マウスが作製され，メタロチオネインの生理機能を解明するための実験モデルとして広く利用され始めている。本研究では，このメタロチオネイン遺伝子欠損マウスを利用して，生体内での酸化的ストレスに対するメタロチオネインの防御効果を明確にすることを目指した。
〔内　容〕 メタロチオネイン遺伝子欠損マウスおよびその正常（野生型）マウスはＤｒ．Ａ．Ｃｈｏｏ（オーストラリア，王立小児病院マードック研究所）より供与を受け，動物実験施設内トランスジェニック動物飼育室で繁殖・維持しており，両マウスともに生理的並びに行動面での異常は観察されない。このようなメタロチオネイン遺伝子欠損マウスおよび野生型マウスに，毒性の標的組織が異なる５種類のフリーラジカル誘起物質（パラコート，アセトアミノフェン，エタノール，シスプラチンおよびＸ線）をそれぞれ投与（全身照射）して，各物質による標的組織での毒性発現に及ぼすメタロチオネインの影響を検討した。その結果，メタロチオネイン遺伝子欠損マウスでは，パラコートによる肺毒性，アセトアミノフェンやエタノールによる肝毒性，シスプラチンによる腎毒性並びにＸ線による骨髄障害が野生型マウスに比べて著しく増強し，これらのフリーラジカル誘起物質の急性毒性の発現に内因性メタロチオネインが防御的な役割を果たしていることが明らかとなった。一方，メタロチオネイン誘導剤である硫酸亜鉛をあらかじめ１日１回，２日間投与した野生型マウスでは，腎臓や骨髄中のメタロチ オネイン濃度が有意に増加し，シスプラチンによる腎毒性およびＸ線による骨髄障害がともに軽減された。
しかし，メタロチオネイン遺伝子欠損マウスでは，亜鉛前投与によってこれらの組織中メタロチオネインは誘導合成されず検出限界以下であり，野生型マウスのような軽減効果は認められなかった。従って，亜鉛の前投与が示すシスプラチンの腎毒性および放射線の骨髄障害の軽減効果は，あらかじめ腎臓や骨髄中で誘導合成されたメタロチオネインによるものであることが示唆された。以上の結果より，メタロチオネインは生体内において酸化的ストレスに対する防御因子として重要な役割を果たしていることが示唆された。
〔発　表〕 Ｅ－１５，ｅ－２６， ２８， ３１， ３２， ３６
１１）環境化学物質の行動毒性試験法の体系の確立に関する研究：特に環境化学物質の経世代的毒性の評価法の模索（奨励研究Ａ）
〔担当者〕 梅津豊司
〔期　間〕 平成１０年度（１９９８年度）
〔目　的〕 内分泌撹乱物質による環境汚染とその健康影響は深刻な問題である。胎児はこのような化学物質に対して脆弱であり，母親が影響を受けないレベルでもその胎児は影響を受け得る。従って，内分泌撹乱物質の生体影響を評価する上で重要なことは，継世代的な悪影響を的確に検出することである。内分泌撹乱物質は中枢神経系へも影響を及ぼし得るが，その影響評価のために動物の行動は極めて有用な指標と成り得る。本課題では内分泌撹乱物質が中枢神経系に及ぼす継世代的な有害作用を検出するための行動指標を探索する。
〔内　容〕 甲状腺ホルモン合成阻害薬であるプロピルチオウラシル（ＰＴＵ）を用いて，甲状腺ホルモンを撹乱した場合の影響を検討した。妊娠１５日目より離乳までの間，水道水あるいは５，２５あるいは１２５ｐｐｍのＰＴＵ溶液を母親マウスに与え，その子供について検討した。いずれの濃度のＰＴＵによっても産仔数，性比及び出生後の成長過程に大きな影響は認められなかった。記憶・学習能力を評価するために受動的回避反応とシャトル型条件回避反応について検討した。受動的回避反応はいずれの群においても良く習得された。シャトル型条件回避反応の習得の成績は１２５ｐｐｍ群でむしろ良好であった。移所運動活性は水道水群に比べ，１２５ｐｐｍ群は低くい値を示した。ＮＭＤＡアンタゴニストであるＭＫ－８０１の感受性を移所運動活性を指標にして検討した。生理的食塩水投与時と比較した場合，ＰＴＵ１２５ｐｐｍ群ではＭＫ－８０１による移所運動活性増加の比率は，水道水群よりも著しく大きかった。
〔発　表〕 Ｅ－３，４， ｅ－１４～１６

　

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